Weiße Abzeichen : Piebald, Mantel und co.

 

Die Vererbung der weißen Abzeichen bei Hunde ist bislang noch nicht sicher und eindeutig erklärt. Das Piebald-Gen ist zwar nachgewiesen, jedoch besteht weiterhin Unklarheit über die Zahl seiner Allele und das „Mantel“-Gen wird zwar postuliert, konnte aber noch nicht  lokalisiert werden. Auch die Existenz weiterer Gene, die auf die Ausprägung der weißen Abzeichen einwirken, wird in Betracht gezogen. Im Folgenden wird der aktuelle Stand der Forschung beleuchtet und die Bedeutung des Piebald- und Mantel-Gens für die Deutsche Dogge erläutert.

 


Die Postulate von Little und Winge aus den 50er Jahren

Little postulierte 1957, dass 4 Allele auf einem einzigen Genlokus S für weiße Abzeichen beim Hund verantwortlich wären (Little CC, 1957). In absteigender Folge der Dominanz bezeichnete er sie wie folgt:

  • S (Solid), das dominanteste Allel bewirkt die Abwesenheit weißer Abzeichen
  • si (Irish Spotting) ruft Abzeichen nach Art eines Mantels hervor, mit weißer Bauchunterseite, mehr oder weniger weißem Hals und unter Umständen weißen Abzeichen im Gesichtsbereich.
  • sp (Piebald Spotting) entspricht bei Doggen dem Plattenhund: Die Grundfarbe zeigt sich in mehr oder weniger großen rundlichen Flecken.
  • sw (Extreme White) als rezessivstes der vier Allele bewirkt einen fast weißen Hund, der aber in der Regel im Kopfbereich noch ein wenig Farbe aufweist.

Little vermutet auch die Existenz des sogenannten „Pseudo-Irish“-Phänotyp: Ein solcher Hund hat Abzeichen wie ein „Irish Spotting“-Mantel, die jedoch verursacht würde durch den heterozygoten Genotyp Ssp , also aus der „Mischung“ des Allels für vollständige Färbung ohne Abzeichen und für Platten.

 

Allele des Piebald-Gens nach Little und deren phänotypische Ausprägung
Genotyp Bezeichnung Phänotyp
Solid  

oder

Irish Spotting

 

 

 

 

 

Pseudo Irish Spotting 

Piebald Spotting  
Extreme White

 

Des Weiteren erwähnt Little die Möglichkeit der Existenz von zusätzlichen Modifikatorgenen, also Gene, die die Wirkungen des Hauptgens S verstärken oder abschwächen und somit die riesige Variabilität in der Ausprägung der weißen Abzeichen erklären. In diesem Zusammenhang vermutete er, dass auch ein homozygoter SS-Genotyp bei Vorliegen entsprechende Modifikatorgene, die den Weißanteil im Fell erhöhen, kleine weiße Abzeichen aufweisen kann.

Little ist ohne jeden Zweifel der bei weitem am meisten zitierte Autor bezüglich der Genetik der Abzeichen und auf sein Postulat der 4 Allele stößt man überall in der wissenschaftlichen Literatur und das bis in die Gegenwart. Interessanterweise ist bereits zuvor, im Jahre 1950, von Winge die Theorie aufgestellt worden, dass der für weiße Abzeichen verantwortliche Genlocus (von ihm mit T bezeichnet) lediglich zwei Allele aufweist, T für (fast) durchgefärbt und t für größere weiße Abzeichen (Winge, 1950). Dieses über Jahre quasi unerwähnte Postulat gewinnt im Lichte der aktuellen Forschung wieder an Bedeutung.


2007: Die Identifikation des MITF-Gens als Verursacher der weißen Abzeichen

Mehrere Forschungsgruppen identifizierten im Jahre 2007 den auf dem Chromosom 20 liegenden sogenannten „Microphthalmia-Associated Transcription Factor“ (MITF) als verantwortlich für das Auftreten von weißen Abzeichen bei mehreren Hunderassen wie Beagle-Kreuzungen, Neufundländer (Rothschild MF, 2006), Boxer (Leegwater PA, 2007), (Karlsson EK, 2007) sowie Bullterrier,  Dalmatiner und Cavalier King Charles Spaniel (Karlsson EK, 2007). Das MITF-Gen spielt unter anderem eine Rolle bei der Entwicklung von Pigmentzellen (Melanozyten). Es stellte sich heraus, dass eine bestimmte Mutation dieses Genes mit der Entstehung von weißen Abzeichen zusammenhängt.

 

********* Achtung! Molekulargenetischer Einschub *********

****** Nur für Hardcore-Genetiker ******

Die Mutation besteht in einer Insertion: Ein sogenanntes SINE (short interspersed nucleotide element), eine Reihe zusätzlicher Basenpaare, befindet sich an einer bestimmten Stelle des MITF-Genes, um genau zu sein, 3167 Basenpaare vor dem Startcodon des Exons 1M. In der wissenschaftlichen Literatur findet man daher häufig anstelle der Bezeichungen S und s Begriffe wie SINE-  und SINE+ oder del und ins. Genaugenommen besteht des Weiteren auch die Möglichkeit, dass diese SINE-Insertion selber mit der Bildung der weißen Abzeichen gar nichts zu tun hat, sondern nur ein sogenannter Marker einer anderen Mutation ist, die dies bewirkt: In diesem Fall läge die SINE-Insertion so nah bei der wirksamen Mutation, dass beide stets zusammen vererbt werden, und würde aus diesem Grund als ihr Marker bezeichnet.

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Das Vergleichen der An- bzw. Abwesenheit der Mutation auf einem (heterozygot) oder beiden (homozygot) Chromosomen des Chromosomenpaares 20 der untersuchten Tiere mit deren Phänotyp, d.h. dem Auftreten von weißen Abzeichen, ließ den Schluss zu, dass hier ein intermediärer Erbgang mit zwei Allelen vorliegt, vergleichbar dem Erbgang des Merle-Gens: Das Allel S des Piebald-Gens MITF besitzt nicht die Mutation und bewirkt ein überwiegend durchgefärbtes Haarkleid, während als Allel s die mutierte Form bezeichnet wird, die für die Bildung weißer Abzeichen verantwortlich ist.

Es scheinen demnach nach aktuellen Kenntnissen nicht zwei verschiedene Allele sw und sp vorzuliegen: Die gefundene Mutation kann vielmehr alle Phänotypen bilden, die diesen beiden Allelen von Little zugeordnet wurden. Der Nachweis des von Little postulierten Alleles si gelang bislang nicht, und es ist nicht geklärt, ob es sich hier um ein weiteres Allel des MITF-Genes handelt, oder aber um ein anderes Gen.

Zusammenfassung:
Das Piebald-Gen spielt eine Rolle bei der Bildung von Melanozyten. Seine molekularbiologische Bezeichnung lautet
"Microphthalmia-Associated Transcription Factor" (MITF).


Allele (nach derzeitigem Kenntnisstand):

Abkürzung Klassische Bezeichung Molekularbiolgische Bezeichung Erläuterung
Allel S Allel Solid   unmutierte "Wildform" des MITF-Gens
Allel s Allel piebald SINE-Insertion

Mutation, des MITF-Gens, die für weisse Abzeichen verantwortlich ist

 Allel si oder unabhängiges Gen

Allel oder Gen für "Irish Spotting" oder Mantel

  Hypothetisches unabhängiges Gen oder Allel des Piebald-Gens, das die Mantelzeichnung bei Hunden verursacht die für das piebald-Allel negatif sind

 

Allele des Piebald-Gens nach Karlsson et al.

Wir wollen zunächst festhalten, dass Piebald sich also grundsätzlich ganz ähnlich wie Merle verhalten kann und drei Genotypen existieren, die sich wie beim intermediären Erbgang üblich in drei deutlich unterscheidbaren Phänotypen niederschlagen können: Der homozygote Genotyp SS wird durchgefärbt sein so wie der homozyot Merle-freie Hund mm keinerlei Merle-Aufhellung aufweist. Die heterozygote Form Ss  weist oft mehr oder weniger ausgeprägte weiße Abzeichen auf, so wie der „klassische“ Mm-Merle Grundfarbe und aufgehellte Zonen besitzt. Die homozygoten Genotypen ss und MM bewirken beide den Phänotypen mit dem jeweils höchsten Anteil an Weiß.

Leider ist jedoch die phänotypische Ausbildung des Genotyps beim Piebald-Gen erheblich grösseren Variationen und Einflüssen unterworfen als diejenige des Merle-Gens: Ist es im Regelfall recht einfach zu erkennen ob ein Hund Merle (Mm), Doppelmerle (MM) oder eben kein Merle (mm) ist, sieht das beim Piebald-Gen aus mehreren Gründen völlig anders aus: Einerseits kann der gleiche Genotyp bei verschiedenen Rassen und selbst bei verschiedenen Hunden der gleichen Rasse deutlich unterschiedliche Phänotyp erzeugen und andererseits können unterschiedliche Piebald-Genotypen identische Phänotypen erzeugen. Zudem gibt es auch weißen Abzeichen, die offensichtlich nicht durch die Mutation des Piebald-Genes erzeugt werden. Wir werden das im Folgenden an mehreren Beispielen aufarbeiten, damit diese Zusammenhänge klarer werden.

 


Die Identifikation des MITF-Gen und dessen Mutation als Verursacher der weißen Abzeichen beruht im Wesentlichen auf seinem Vorkommen beim Boxer: Es gibt bei dieser Rasse drei Phänotypen, einen Durchgefärbten mit sehr wenig Weißanteil (solid), einen Mantelartigen mit großflächigen weißen Abzeichen an Hals, Brust und Unterbauch und weißem Nasenrücken (flashy), sowie einen fast komplett Weißen (Extreme White). Van Hagen et al. fanden heraus, dass die Vererbung der weißen Abzeichen sich wie ein intermediärer Erbgang eines Genes mit zwei Allelen verhält (van Hagen MA, 2004), wobei der durchgefärbte und der weiße Phänotyp die homozygoten Genotypen von jeweils einem der beiden Allele sind und der flashy Boxer der heterozygote Genotyp. Die untenstehenden Diagramme zeigen in Kreuzungsquadraten die typische Aufspaltung nach den Mendel’schen Regeln, wenn zwei heterozygote Genotypen gekreuzt werden: Sie entspricht der Aufspaltung bei der Kreuzung zweier Merle-Träger, wie wir sie bereits in Kapitel 4 kennengelernt haben (zum Vergleich mit diesem Erbgang hier klicken).

 Flashy = heterozygot für Piebald

X

Flashy = heterozygot für Piebald

 

50% der Spermien von Spike

50% der Spermien von Spike

50% der Eizellen von Boxinia

50% der Eizellen von Boxinia

 

Van Hagen et al. gelang es 2004 nicht, das verantwortliche Gen zu identifizieren sondern lediglich, zwei Kandidaten-Gene auszuschließen. Wenig später wurde MITF als Kandidatengen für die Vererbung der weißen Abzeichen beim Boxer in den Vordergrund gestellt (Leegwater PA, 2007). Noch im selben Jahr konnten Karlsson et al. dann die Mutation – die sogenannte SINE-Insertion - des MITF-Gens nachweisen, die mit der Ausbildung der weißen Abzeichen in Zusammenhang steht. Die Mutation wurde in homozygoter Form bei allen untersuchten weißen Boxern und Bullterriern nachgewiesen. Somit entsprach das Verhalten der Mutation in Bezug auf diese Rassen dem von Little postulierten sw-Allel. Der heterozygote Genotyp wies bei allen Hunden dieser beiden Rassen mantelartige weiße Abzeichen („flashy“) auf, wohingegen kein durchgefärbter Hund, sowohl bei Boxern und Bullterriern als auch bei 9 anderen untersuchten Rassen, die betreffende Mutation des MITF-Genes besass. 

Da Little ausser S und sw auch die Allele sp bei Hunden mit Piebald-Zeichnung und si bei solchen mit Mantel-Zeichnung postulierte, wurden im Weiteren zwei Rassen mit fixierter Piebald-(Platten)Zeichnung (Foxterrier und Englischer Springer Spaniel) und zwei Rassen mit fixierter Irish Spotting-(Mantel)Zeichung (Berner Sennenhund und Basenji) hinsichtlich der Mutation untersucht: Die Rassen mit Piebald-Zeichnung wiesen die Mutation auf, diejenigen mit Irish Spotting hingegen nicht. Somit gab es Hinweise, dass ein sp-Allel möglicherweise nicht existiert, sondern Hunde mit Piebald-Fleckung das gleiche Allel sw aufweisen wie fast weiße Hunde und der Unterschied in der Pigmentierung durch Modifikatoren dieses Alleles entsteht. Zum akutellen Zeitpunkt gilt aus diesem Grunde die Mutation in  Form der SINE-Insertation als molekulargenetische einheitliche Identität von sw und sp und wird aus diesem Grund auch als "s" ohne zusätzlichen Index angesprochen.

Was die Mantel-Zeichnung des Irish Spotting betrifft, bleibt offen, ob es sich um ein gänzlich anderes Gen handelt, oder aber um eine andere Mutation – also ein weiteres Allel, das dem postulierten Allel si entspräche  – des MITF-Genes, die bei dieser Untersuchung nicht nachgewiesen werden konnte.

Es sollte noch bemerkt werden, dass weitere Mutationen des MITF-Genes entdeckt wurden, diese aber zumindest im Rahmen dieser Untersuchung nicht in direkten Zusammenhang mit bestimmten Ausprägungen der weißen Abzeichen gebracht werden konnten. Es ist jedoch nicht unmöglich, dass in Zukunft weitere Mutationen dieses Genlocus bestimmten Fellzeichnungen zugeordnet werden können und sich somit als Allele des Piebald-Gens herausstellen.

 

Die Ergebnisse von Karlsson et al. wurden von Schmutz et al. im Jahre 2009 bestätigt, wobei Untersuchungen auf die entsprechende Mutation an 324 Hunden von insgesamt 45 Rassen durchgeführt wurden. Auch 29 Deutschen Doggen waren dabei (Schmutz SM, 2009). Es zeigte sich, dass die dem s-Allel entsprechende Mutation des MITF-Genes weiße Abzeichen rasseabhängig in extrem hoher Variabilität verursachte: Bei vielen Rassen mit variabler Ausprägung einer Piebald-Zeichnung (u.a. Jack Russel Terrier, Englischer Setter, Englischer Pointer, Kleiner und Großer Münsterländer, Papillon) erwiesen sich alle getesteten Hunde als homozygot für s. Dies kann als weiteres Indiz dafür gelten, dass das Postulat der zwei verschiedenen Allele sp und sw so nicht zutrifft. Bei anderen Rassen, in denen sowohl durchgefärbte Hunde als auch mit solche mit Piebald-Zeichnung vorkommen, erwiesen sich die Piebald-gezeichneten Tiere als homozygote Träger von s, während sowohl die heterozygoten (Ss) als auch die homozygoten S-Träger (SS) entweder komplett durchgefärbt waren oder nur minimale weiße Abzeichen hatten. Ein einzelnes s-Allel kann also bei diesen Rassen unbemerkt bleiben.

15 Hunde aus verschiedenen Rassen, bei denen die Mantel-Zeichnung (Weißer Bauch, weißer Halskragen und Brust, weiße Nase) fixiert ist, u.a. 9 Australische Schäferhunde, ein Boston Terrier und ein Corgi, wiesen die Mutation nicht auf. Es scheint sich also zu bestätigen, dass das echte „Irish Spotting“ entweder von einem weiteren und bislang unentdeckten Allel des MITF-Genes verursacht wird oder aber auf die Wirkung eines völlig anderen Genes zurückzuführen ist.

Auch weitere Beispiele für den beim Boxer beobachteten s-abhängigen intermediären Erbgang (siehe Kreuzungsquadrat oben) wurden gefunden: Beim Collie und bei Italienischen Greyhound vererbt sich die Fellfarbe in dieser Weise. Der Collie besitzt allerdings offensichtlich zusätzlich auch das bislang nicht nachgewiesene Gen (oder Allel) für die Mantelzeichnung, denn auch Collies ohne das s-Allel (Genotyp SS) weisen einen Mantel auf, nur hat dieser bei den heterozygoten Hunden mit einem s-Allel (Genotyp Ss) einen höheren Weißanteil.

Zusammenfassend weisen Schmutz et al. darauf hin, dass viele ihrer Daten letztlich eher die weniger bekannte Theorie von Winge (Winge, 1950) von zwei Allelen des Piebald-Genes unterstützen, als das klassischerweise zitierte Postulat der 4 Allele von Little (Little CC, 1957). Es sollte jedoch nicht unerwähnt bleiben, dass bei 9 Hunden der Genotyp nicht dem entsprach, was man entsprechend des Phänotyps erwartet hätte…und darunter waren zwei Doggen.


Schmutz et al. testeten bei ihren Untersuchungen wie erwähnt auch 29 Doggen. Diese verhielten sich von der Vererbung der weißen Abzeichen her in der Regel wie Boxer, d. h. entsprechend einem intermediären Erbgang: Je nach Genotyp waren die Hunde durchgefärbt oder hatten minimale Abzeichen (13 Doggen, homozygot für S), hatten eine Mantelzeichnung (7 Doggen, heterozygot Ss), oder waren überwiegend weiß (7 Doggen, homozygot für s) (Schmutz SM, 2009) .

 

Allele des Piebald-Gens bei der Dogge nach Schmutz et al.
 
  

Zwei Doggen fielen allerdings aus diesem Schema: Eine Dogge hatte eine Mantelzeichnung und wies kein s-Allel auf. Die Mutter dieses Rüden war als heterozygot (Ss) getestet worden und wies ebenfalls eine Mantelzeichnung auf, allerdings mit einem weißen Fleck auf Höhe der Kruppe. Es kann hier vermutet werden, dass der Sohn ein echtes „Irish Spotting“ aufweist, welches sich, wie oben erwähnt, bei den auf diese Zeichung fixierten Rassen, als unabhängig vom s-Allel erwiesen hatte. Die Mantel-Zeichnung der Mutter dagegen wäre auf ihren heterozygoten Genotyp Ss zurückzuführen und würde demzufolge als „Pseudo Irish Spotting“ bezeichnet. Der weisse Fleck auf der Kruppe („Break in the blanket“) gilt als Zeichen, dass die Mantelzeichnung auf das Piebald-Gen und nicht auf das bislang hypothetische Gen (oder Allel) für Irish Spotting zurückzuführen ist. Weitere Untersuchungen, insbesondere der Amerikanischen Doggenpopulation, könnten hier Aufschluss bringen, da in Amerika der Standard die Manteldoggen von den Schwarzen unterscheidet, und der Farbstandard der Gefleckten einen weißen Hals als wünschenswert einstuft: Es ist also durchaus vorstellbar, dass in Amerika Doggen identifiziert werden können, die kein s-Allel aufweisen, jedoch für „Irish Spotting“ fixiert sind. Dieser Zustand entspräche dem der Collies, wo sich das fixierte „Irish Spotting“ und bei manchen Hunden zusätzliche s-Allele additiv auf die weißen Abzeichen auswirken (siehe oben).

 1."Ausnahme" bei Schmutz et al. : Die Dogge unten hat eine Mantelzeichnung, ist aber kein Träger des s-Allels. Die Mutter dieses Hundes (oben) trägt einen typischen Piebald-Mantel mit einem weissen Fleck auf Höhe der Kruppe und ist heterozygot: Sie hat ihr piebald-Allel s nicht an ihren Welpen vererbt, dieser trägt trotzdem eine (piebaldunabhängige) Mantelzeichnung. 



 

Die zweite abweichende Dogge bei Schmutz et al. war ganz überwiegend weiß, jedoch vom Genotyp her heterozygot (Ss). Eine plausible Erklärung dafür kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht gegeben werden.

 2."Ausnahme" bei Schmutz et al. : Die Dogge ist vom Phänotyp her ein "Extreme White", vom Genotyp jedoch heterozygot




Es existiert bei Healthgene ein Test für den Nachweis des Genotyps bezüglich des Piebald-Gens.

Dies ermöglicht beispielsweise, die Geburt von homozygoten Piebald-Trägern zu vermeiden.

 

 

Diese Hündin hat den Genotyp SS, trägt also nicht das Piebald-Allel s. Die Anwesenheit von Schwarzen Flecken in typischen Bereichen für Abzeichen (Brust, Hals, Vorderbeine) geben phänotypische Hinweise darauf.

 

Diese Rüde ist...ebenfalls kein Piebald-Träger und hat denselben Genotyp SS wie die Hündin links. Nach aktuellem Kenntnisstand wären seine Abzeichen demnach auf das (hypothetische) Mantel-Gen bzw. -Allel zurückzuführen

 

Bibliographie

Karlsson EK, B. I.-T. (2007). Efficient mapping of mendelian traits in dogs through genome-wide association. Nat Genet., 1321-8.

Leegwater PA, v. H. (2007). Localization of white spotting locus in Boxer dogs on CFA20 by genome-wide linkage analysis with 1500 SNPs. J Hered., 549-52.

Little CC. (1957). The inheritance of coat colour in dogs. Cornell University Press.

Rothschild MF, V. C. (2006). Association of MITF with white spotting in Beagle crosses and Newfoundland dogs. Anim Genet., 606-7.

Schmutz SM, B. T. (2009). MITF and White Spotting in Dogs: A Population Study. J Hered, 66-74.

van Hagen MA, v. d. (2004). Analysis of the inheritance of white spotting and the evaluation of KIT and EDNRB as spotting loci in Dutch boxer dogs. J Hered., 526-31.

Winge, O. (1950). Inheritance in Dogs with Special Reference to the Hunting Breeds. New York: Comstock Publishing.